本网讯(通讯员 钦闪闪)胃癌是源自胃黏膜上皮细胞的高度异质性肿瘤。我国是胃癌的高发区，死亡率也远高于世界平均水平。肿瘤免疫微环境（Tumorimmune microenvironment）是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、各种免疫细胞（如巨噬细胞、成纤维细胞等）、各种信号分子和细胞外基质等。根据“种子与土壤”学说，肿瘤的发生发展是肿瘤细胞与其免疫微环境相互影响、共同进化的结果。大量临床研究表明，免疫浸润程度高的胃癌患者总体上治疗效果不佳，预后较差。

钦闪闪博士团队长期致力于胃癌发生和转移的分子机理研究，相关研究成果先后发表于MTNA（2020）、Oncogene（2021）、CDDisease（2022）及JECCR（2022）等高水平期刊。近日，该团队在胃癌免疫微环境领域取得重要进展，相关工作分别发表于Frontiersin immunology（2022，IF=8.787）及Cell Death Discovery（2023，IF=7.113）期刊。

在题为Serineprotease PRSS23 drives gastric cancer by enhancing tumor associated macrophageinfiltration via FGF2的研究论文中，该团队发现丝氨酸蛋白酶PRSS23在胃癌中过表达，并与肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润程度和患者预后不良密切相关。细胞模型证实PRSS23在胃癌中发挥促癌作用。转录组测序分析发现，敲低PRSS23表达会显著抑制FGF2的表达和分泌。FGF-2,也称为碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，已经被证实参与巨噬细胞的M2/TAM极化。有趣的是，在胃癌中M1巨噬细胞浸润程度与胃癌预后良好正相关，而M2/TAM巨噬细胞浸润程度与胃癌预后不良正相关。因此我们认为PRSS23通过调节FGF2的表达和分泌，促进了胃癌中巨噬细胞向M2/TAM极化，进而导致了胃癌进展及预后不良（图1）。

图1  PRSS23促癌机制工作模式图（Frontiers inImmunology）

在题为Cancer-associatedfibroblast-secreted IGFBP7 promotes gastric cancer by enhancing tumorassociated macrophage infiltration via FGF2/FGFR1/PI3K/AKT axis的研究论文中，我们发现胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)同样参与调节FGF2的表达和分泌。我们先前发表在Oncogene（2021）的研究中已经证实IGFBP7转录本可以与假基因转录本UBE2CP3互作形成稳定的RNA双链体（避免被降解）从而导致癌性lncRNAUBE2CP3过表达，暗示IGFBP7在胃癌中发挥促癌作用。在本研究中我们进一步发现IGFBP7蛋白是由成纤维细胞（CAF）/间质细胞（mesenchymalcell）分泌，并且其表达受到EMT信号通路的严格调节（可被EMT诱导因子TGFβ诱导，被EMT抑制因子OVOL2抑制）。临床分析和功能实验证实IGFBP7过表达通过激活FGF2/FGFR1/PI3K/AKT轴促进M0巨噬细胞向M2/TAM方向极化，导致胃癌恶性进展和预后不良（图2）。

图2  IGFBP7促癌机制工作模式图（Cell DeathDiscovery）

以上研究工作揭示了分泌蛋白PRSS23和IGFBP7在胃癌免疫微环境中的新功能。PRSS23或IGFBP7有望成为临床可行的胃癌预后标志物和胃癌免疫治疗的新靶点。湖北医药学院为以上研究论文的唯一完成单位。（编辑 陈旭）

论文1链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.955841/full

论文2链接：https://www.nature.com/articles/s41420-023-01336-x